यह ब्लॉक टूटा हुआ है या गायब है. सामग्री अनुपलब्ध हो सकती है या मूल मॉड्यूल को सक्षम करने की आवश्यकता हो सकती है। चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक, जो कैंसर की दवाएं हैं, कुछ कैंसर रोगियों के लिए प्रभावी साबित हुई हैं। ये दवाएं शरीर की टी-सेल प्रतिक्रिया को उत्तेजित करके काम करती हैं, जिससे ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं ट्यूमर को नष्ट कर देती हैं। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि ये दवाएं उन रोगियों में बेहतर काम करती हैं जिनके ट्यूमर में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, जो वैज्ञानिकों का मानना है कि यह इस तथ्य के कारण है कि ये प्रोटीन टी कोशिकाओं पर हमला करने के लिए बड़ी संख्या में लक्ष्य प्रदान करते हैं। हालाँकि, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक कम से कम 50% रोगियों में काम नहीं करते हैं जिनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन का बोझ अधिक होता है।
एमआईटी के एक नए अध्ययन से ऐसा क्यों है इसकी संभावित व्याख्या का पता चलता है। चूहों पर किए गए एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर के भीतर उत्परिवर्तन की विविधता को मापने से उत्परिवर्तन की कुल संख्या को मापने की तुलना में इस बारे में अधिक सटीक भविष्यवाणियां मिलती हैं कि उपचार सफल होगा या नहीं। यदि नैदानिक परीक्षणों में मान्य किया जाता है, तो यह जानकारी चिकित्सकों को बेहतर ढंग से यह निर्धारित करने में मदद कर सकती है कि चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों से किन रोगियों को लाभ होगा।
“हालांकि सही परिस्थितियों में बहुत शक्तिशाली, प्रतिरक्षा जांच चौकी उपचार सभी कैंसर रोगियों के लिए प्रभावी नहीं हैं। जीव विज्ञान के डेविड एच. कोच प्रोफेसर और एमआईटी के कोच इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च के सदस्य टायलर जैक्स ने कहा, यह कार्य इन उपचारों की प्रभावशीलता को निर्धारित करने में कैंसर में आनुवंशिक विविधता की भूमिका पर प्रकाश डालता है।
सम्बन्ध; पीटर वेस्टकॉट, जैक्स लैब में पूर्व एमआईटी पोस्टडॉक और अब कोल्ड स्प्रिंग हार्बर प्रयोगशाला में सहायक प्रोफेसर; और ईएमबीएल के यूरोपीय जैव सूचना विज्ञान संस्थान (ईएमबीएल-ईबीआई) के शोध समूह के नेता इसिड्रो कोर्टेस-सिरियानो, पेपर के वरिष्ठ लेखक हैं, जो आज नेचर जेनेटिक्स में दिखाई देता है।
सभी प्रकार के कैंसर में, ट्यूमर के एक छोटे प्रतिशत में उच्च ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ (टीएमबी) कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि प्रत्येक कोशिका में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। इन ट्यूमर के एक उपसमूह में डीएनए मरम्मत से संबंधित दोष होते हैं, आमतौर पर मरम्मत प्रणाली में जिसे डीएनए बेमेल मरम्मत के रूप में जाना जाता है।
क्योंकि इन ट्यूमर में बहुत सारे उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, इसलिए उन्हें इम्यूनोथेरेपी के साथ इलाज के लिए अच्छा उम्मीदवार माना जाता है क्योंकि वे टी कोशिकाओं पर हमला करने के लिए संभावित लक्ष्य प्रदान करते हैं। हाल के वर्षों में, एफडीए ने पेम्ब्रोलिज़ुमैब नामक एक चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक को मंजूरी दे दी है, जो उच्च टीएमबी वाले कई प्रकार के ट्यूमर के इलाज के लिए पीडी -1 नामक प्रोटीन को अवरुद्ध करके टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है।
हालाँकि, यह दवा दिए जाने वाले रोगियों के बाद के अध्ययनों से पता चला कि उनमें से आधे से अधिक ने अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी या केवल अल्पकालिक प्रतिक्रिया दी, भले ही उनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन का बोझ अधिक था। एमआईटी टीम यह जांच करना चाहती थी कि क्यों कुछ मरीज़ ऐसे माउस मॉडल डिज़ाइन करके दूसरों की तुलना में बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं जो उच्च टीएमबी वाले ट्यूमर की प्रगति की बारीकी से नकल करते हैं।
ये माउस मॉडल उन जीनों में उत्परिवर्तन करते हैं जो बृहदान्त्र और फेफड़ों में कैंसर के विकास को प्रेरित करते हैं, साथ ही एक उत्परिवर्तन भी होता है जो इन ट्यूमर के विकसित होने के बाद उनमें डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली को बंद कर देता है। इसके कारण ट्यूमर कई अतिरिक्त उत्परिवर्तन उत्पन्न करता है। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों का चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के साथ इलाज किया, तो उन्हें यह जानकर आश्चर्य हुआ कि उनमें से किसी ने भी उपचार के लिए अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी।
“हमने पाया कि हमने डीएनए मरम्मत मार्ग को बहुत कुशलता से निष्क्रिय कर दिया, जिससे कई उत्परिवर्तन हुए। ट्यूमर मानव कैंसर के समान दिखते थे, लेकिन वे अब टी कोशिकाओं द्वारा घुसपैठ नहीं कर पाए थे और इम्यूनोथेरेपी का जवाब नहीं देते थे, ”वेस्टकॉट कहते हैं।
शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रतिक्रिया की यह कमी इंट्राटुमोरल हेटेरोजेनिटी नामक घटना का परिणाम प्रतीत होती है। इसका मतलब यह है कि भले ही ट्यूमर में कई उत्परिवर्तन होते हैं, ट्यूमर की प्रत्येक कोशिका में अधिकांश अन्य कोशिकाओं की तुलना में अलग-अलग उत्परिवर्तन होते हैं। परिणामस्वरूप, प्रत्येक व्यक्तिगत कैंसर उत्परिवर्तन ‘सबक्लोनल’ होता है, जिसका अर्थ है कि यह कोशिकाओं की अल्प संख्या में व्यक्त होता है। (‘क्लोनल’ उत्परिवर्तन एक उत्परिवर्तन है जो सभी कोशिकाओं में व्यक्त होता है।)
आगे के प्रयोगों में, शोधकर्ताओं ने जांच की कि जब चूहों में फेफड़ों के ट्यूमर की विविधता बदल गई तो क्या हुआ। उन्होंने पाया कि चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक क्लोनल म्यूटेशन वाले ट्यूमर में अत्यधिक प्रभावी थे। हालाँकि, जब उन्होंने विभिन्न उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर कोशिकाओं को मिलाकर विविधता बढ़ाई, तो उन्होंने पाया कि उपचार कम प्रभावी हो गया।
वेस्टकॉट कहते हैं, “इससे हमें पता चलता है कि इंट्राटूमोरल विविधता वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को भ्रमित करती है, और आपको वास्तव में केवल तभी मजबूत प्रतिरक्षा जांच चौकी नाकाबंदी प्रतिक्रियाएं मिलती हैं जब आपके पास क्लोनल ट्यूमर होता है।”
शोधकर्ताओं का कहना है कि ऐसा प्रतीत होता है कि यह कमजोर टी कोशिका प्रतिक्रिया इसलिए होती है क्योंकि टी कोशिकाएं किसी विशेष कैंसर प्रोटीन या एंटीजन को सक्रिय होने के लिए पर्याप्त मात्रा में नहीं देख पाती हैं। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में प्रोटीन के सबक्लोनल स्तर वाले ट्यूमर प्रत्यारोपित किए जो आम तौर पर एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं, तो टी कोशिकाएं ट्यूमर पर हमला करने के लिए पर्याप्त शक्तिशाली बनने में विफल रहीं।
वेस्टकॉट कहते हैं, “आपके पास ये शक्तिशाली इम्युनोजेनिक ट्यूमर कोशिकाएं हो सकती हैं जो अन्यथा गहन टी-सेल प्रतिक्रिया का कारण बन सकती हैं, लेकिन इस कम क्लोनल अंश पर वे पूरी तरह से गुप्त हो जाते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें पहचानने में विफल हो जाती है।” “टी कोशिकाओं को पहचानने के लिए पर्याप्त एंटीजन नहीं है, इसलिए वे कम तैयार हैं और ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की क्षमता हासिल नहीं कर पाते हैं।”
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष मानव रोगियों तक फैल सकते हैं, शोधकर्ताओं ने दो छोटे नैदानिक परीक्षणों के डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें कोलोरेक्टल या पेट के कैंसर के लिए चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों से इलाज करने वाले लोग शामिल थे। रोगियों के ट्यूमर के अनुक्रमों का विश्लेषण करने के बाद, उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर अधिक सजातीय थे, उन्होंने उपचार के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया व्यक्त की।
कोर्टेस-सिरियानो कहते हैं, “कैंसर के बारे में हमारी समझ में सुधार जारी है, और यह बेहतर रोगी परिणामों में तब्दील होता है।” “उन्नत शोध और नैदानिक परीक्षणों की बदौलत पिछले दो दशकों में कैंसर निदान के बाद जीवित रहने की दर में काफी सुधार हुआ है। हम जानते हैं कि हर मरीज का कैंसर अलग होता है और उसके लिए एक विशेष दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है। वैयक्तिकृत चिकित्सा को नए शोध को ध्यान में रखना चाहिए जो हमें यह समझने में मदद करता है कि कैंसर का उपचार कुछ रोगियों के लिए क्यों काम करता है, लेकिन सभी के लिए नहीं।
शोधकर्ताओं का कहना है कि निष्कर्षों से यह भी पता चलता है कि टी कोशिकाओं को लक्षित करने वाले अधिक उत्परिवर्तन उत्पन्न करने की उम्मीद में डीएनए बेमेल मरम्मत मार्ग को अवरुद्ध करने वाली दवाओं के साथ मरीजों का इलाज करना मदद नहीं कर सकता है और हानिकारक हो सकता है। ऐसी ही एक दवा अब क्लिनिकल परीक्षण में है।
“यदि आप मौजूदा कैंसर को बदलने की कोशिश करते हैं, जहां आपके प्राथमिक स्थल पर पहले से ही कई कैंसर कोशिकाएं हैं और अन्य जो पूरे शरीर में फैल सकती हैं, तो आप कैंसर जीनोम का एक सुपर विषम संग्रह बनाने जा रहे हैं। और हमने जो दिखाया है वह यह है कि इस उच्च इंट्राटूमोरल विविधता के कारण, टी सेल प्रतिक्रिया भ्रमित है और प्रतिरक्षा जांच बिंदु चिकित्सा पर बिल्कुल कोई प्रतिक्रिया नहीं है, ”वेस्टकॉट ने कहा।
यह कहानी पाठ में कोई संशोधन किए बिना एक टेलीविजन एजेंसी फ़ीड से प्रकाशित की गई है। सिर्फ हेडलाइन बदली है.
